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Novedades del enfoque de la leucemia mieloide crónica

  • A pesar del impacto de los inhibidores de la tirosinquinasa (ITQ) en el pronóstico de la LMC, se reconocen aún barreras para el tratamiento de estos pacientes:1

Desafíos en el tratamiento de la LMC1 ITQ: inhibidor de la tirosinquinasa

  • En algunos casos de resistencia primaria a los ITQ, el aumento de la dosis de imatinib hasta 800 mg/día puede ser efectivo, al igual que en pacientes con recaída citogenética y respuesta previa a la dosis de 400 mg/día.2
  • La presencia de ciertas mutaciones puntuales confiere resistencia primaria a algunos ITQ específicos, que deben evitarse en los pacientes afectados.2

Mutaciones en la LMC que confieren resistencia a ITQ específicos2

ITQ

Mutaciones asociadas con resistencia

  • Bosutinib

  • T315I, V299L, G250E, F317L
  • Dasatinib

  • T315I/A, F317L/V/I/C, V299L

  • Nilotinib
  • T315I, Y253H, E255K/V, F359V/C/I
  • En los pacientes con una fase blástica, las nuevas guías permiten continuar con ITQ en asociación con otras estrategias de tratamiento.2

  • La persistencia de clones leucémicos es otra de las barreras para el tratamiento actual. Se ha demostrado que los clones celulares progenitores BCR/ABL+ pueden mantenerse en remisión con el uso sostenido de imatinib.3

  • Los avances en el conocimiento de las herramientas moleculares y de monitoreo han permitido alcanzar una reducción de las tasas de mortalidad en los pacientes con LMC,1 del orden del 30 % a partir de la introducción del imatinib.4

  • Aún en el contexto de las novedades terapéuticas, los ITQ continúan siendo la principal herramienta de tratamiento en estos pacientes, incluso ante la presencia de barreras o de clones persistentes.2

Referencias:

[1] Bianchini M. Biología de la leucemia mieloide crónica. Hematología 2017; 21:294-307.

[2] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines Version 2.2022. Chronic Myeloid Leukemia. Disponible en: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (consultado en diciembre de 2021).

[3] Chu S, McDonald T, Lin A, et al. Persistence of leukemia stem cells in chronic myelogenous leukemia patients in prolonged remission with imatinib treatment. Blood. 2011; 118(20):5565-72.

[4] Chihara D, Ito H, Matsuda T, et al. Decreasing trend in mortality of chronic myelogenous leukemia patients after introduction of imatinib in Japan and the U.S. Oncologist. 2012; 17(12):1547-50.

Elaborado por: Agencia Médica para Dr. Reddy´s Chile DRL-CHL-53-1022-01

Material para uso exclusivo de los profesionales de la salud.

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Novedades en el tratamiento del Cáncer de Próstata

El cáncer de próstata (CP) localizado incluye un espectro en el que se describen:1

  • el CP indolente que solo requiere vigilancia activa
  • el CP con necesidad de tratamiento quirúrgico o radiante
  • el CP agresivo con requerimiento de terapia multimodal (radioterapia y terapia de privación de andrógenos [TPA] o prostatectomía radical con radioterapia ± TPA)
La TPA en asociación con un agonista o antagonista de la LHRH también es una estrategia establecida para los pacientes con progresión clínica, radiológica o bioquímica de la enfermedad (CP resistente a la castración [CPRC]).1
El CP es una enfermedad compleja, por lo cual el tratamiento debe ser individualizado en función de variables como la expectativa de vida, las características de la afección, el pronóstico estimado y las preferencias del paciente.2

Síntesis de las estrategias para el tratamiento del CP3

Observación – vigilancia activa
Cirugía:
Prostatectomía radical retropúbica o perineal ± linfadenectomía

Cirugía mínimamente invasiva
Radioterapia:
Externa (estereotáxica, 3D, con intensidad modulada, guiada por imágenes)

Interna (braquiterapia de baja o alta dosis )
Hormonoterapia:

Agonistas de LHRH

Antagonistas de LHRH

Antiandrógenos

Corticoides
Quimioterapia:

Docetaxel

Nuevos fármacos para el CP

Dada la importancia del eje androgénico, en especial en los pacientes con CPRC, numerosas estrategias terapéuticas tienen por objetivo lograr una TPA máxima, actuando ya sea sobre el receptor de andrógenos (RA) o sobre su síntesis intratumoral.4

Abiraterona4

 Enzalutamida4
Inhibidor de la isoenzima CYP17A1

Bloquea la síntesis de andrógenos

 Antagonista competitivo del RA

Impide la señalización androgénica

Apalutamida4

Darolutamida4
Antagonista competitivo del RA

Estructuralmente relacionado a enzalutamida

 Antagonista competitivo del RA

↓ penetración en el sistema nervioso central
El bloqueo de la vía de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) constituye otra estrategia de reciente investigación en relación con el enfoque del CP, en especial en los pacientes con enfermedad metastásica.4
El olaparib es un inhibidor de la PARP que puede representar una alternativa en los pacientes con CP metastásico con mutaciones en un gen de reparación del ADN (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L) previamente tratados con una terapia dirigida al RA.2

En cuanto al radio 223, se trata de un radiofármaco que es incorporado por las metástasis esqueléticas para unirse a la hidroxiapatita, actuando además como agente analgésico. 4

El radio 223 es un emisor de partícula alfa, con actividad radiante a corta distancia. Puede usarse en combinación con TPA, aunque no en asociación con otras terapias sistémicas. 2

CP y COVID-19

Los pacientes con cáncer se caracterizan por un mayor riesgo de complicaciones por COVID-19, en parte atribuidos a la mayor edad en general de estos pacientes (≥ 65 años).5

En el marco de la pandemia, la ESMO ha sugerido otorgar una prioridad elevada a ciertos contextos específicos para los pacientes con CP:6

Consulta ambulatoria:

  • Pacientes sintomáticos o con gran cantidad de metástasis, en riesgo de rápida progresión o de complicaciones (compresión medular, hemorragia, retención urinaria)
  • Pacientes con variantes metastásicas agresivas
  • Pacientes con eventos adversos del tratamiento que no puedan manejarse por telemedicina.
Estudios por imágenes:

  • Síntomas agudos (neurológicos, hemorrágicos, esqueléticos, sugestivos de embolia) que requieran un estudio urgente (tomografía, ecografía, resonancia magnética)
Radioterapia:

  • Lesiones sintomáticas (como las metástasis óseas) con esquemas hipofraccionados.
Enfermedad avanzada:

  • Inicio de TDA en los pacientes con CP progresivo, localmente avanzado y sintomático o CP metastásico. La preferencia por la TDA por sobre la quimioterapia se fundamenta en su menor frecuencia de aplicación y la menor magnitud de los potenciales eventos adversos.
  • En aquellos pacientes que no responden a la terapia dirigida contra el RA, se propone quimioterapia con docetaxel o cabazitaxel.

Referencias:

[1] Schaeffer E, Srinivas S, Antonarakis ES, et al. Prostate Cancer, Version 1.2021 Featured Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2021; 19(2):134-143.

[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Prostate Cancer NCCN Evidence Blocks, Version 2.2021. Disponible en: https://bit.ly/3hhUFDm (consultado en mayo de 2021).

[1] NCCN Guidelines for Patients. Prostate Cancer, 2019. Disponible en: https://bit.ly/3jR4cik (consultado en mayo de 2021).

[1] Nevedomskaya E, Baumgart SJ, Haendler B. Recent Advances in Prostate Cancer Treatment and Drug Discovery. Int J Mol Sci. 2018; 19(5):1359.

[1] Kuderer NM, Choueiri TK, Shah DP, et al. Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study. Lancet. 2020; 395(10241): 1907-1918.

[1] ESMO management and treatment adapted recommendations in the COVID-19 era: Prostate cancer. Disponible en: https://bit.ly/3tvBZmg (consultado en mayo de 2021).

Elaborado por: Agencia Médica para Dr. Reddy´s Chile DRL-CHL-03-0521-01

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Novedades en el tratamiento del Mieloma Múltiple

Antes de iniciar el tratamiento del mieloma múltiple (MM), es apropiado realizar1
Anamnesis e historia clínica Electroforesis de proteínas sérica y urinaria

Hemograma completa

 Cuantificación de inmunoglobulinas

Función renal

 Determinación de cadenas livianas libres
Anatomía patológica e inmunohistoquímica de la médula ósea Imágenes por tomografía computada ±  tomografía por emisión de positrones
Estudio citogenético de la médula ósea: pesquisa de del13, del17p13, t(4;14), t(14;16), t(14;20), ganancia 1p21, del 1p

El tratamiento inicial del MM está condicionado por diversos factores (figura 1).2

Pacientes candidatos a trasplante autólogo

(pacientes hasta 70 años en buena condición clínica)

Pacientes no candidatos a trasplante autólogo

(pacientes > 70 años o con inadecuado estado clínico)

Objetivos:

Aumentar supervivencia global y libre de progresión, lograr enfermedad mínima residual negativa

Objetivos:

Adecuada calidad de vida y remisión profunda con buena tolerabilidad al tratamiento

Los medicamentos aprobados y en desarrollo para el enfoque de ambos grupos de pacientes se resumen en la figura 2.3

Inhibidores del proteosoma

 
  • Bortezomib, carfilzomib, ixazomib
  • En desarrollo: marizomib, oprozomib

Inmunomoduladores
  • Lenalidomida, talidomida
  • Novedades: pomalidomida

Corticoides
  • Dexametasona

Anticuerpos monoclonales
  • Daratumumab
  • En desarrollo: elotuzumab, isatuximab, MOR22

Otros
  • Agentes epigenéticos (ricolinostat), siltuximab, inhibidores XPO-1 (selinexor), anticuerpos biespecíficos (blinatumomab)

 

Pacientes candidatos a trasplante

De acuerdo con las guías más recientes, las principales estrategias de tratamiento inicial en los pacientes candidatos a trasplante incluyen un inhibidor de proteosoma, un innunomodulador y corticoides.1 La terapia de mantenimiento consiste en lenalidomida (eventualmente asociada con bortezomib)1

Esquemas preferidos (terapias triples)

  • Bortezomib + dexametasona + lenalidoma o ciclofosfamida

Otros esquemas recomendados

  • Carfilzomib + lenalidomida + dexametasona
  • Daratumumab + lenalidomida + bortezomib + dexametasona
  • Carfilzomib + ciclofosfamida + dexametasona (*)

(*) en pacientes con insuficiencia renal o polineuropatía periférica.

 

Pacientes no candidatos a trasplante

De acuerdo con las guías más recientes, las principales estrategias de tratamiento inicial en los pacientes candidatos a trasplante incluyen un inhibidor de proteosoma, un innunomodulador y corticoides.1 La terapia de mantenimiento consiste en lenalidomida (eventualmente asociada con bortezomib)1

Los esquemas de elección incluyen:1

Esquemas preferidos

  • Bortezomib o daratumumab + lenalidomida + dexametasona
  • Lenalidomida + dexametasona en bajas dosis
  • Bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona

Otros esquemas recomendados

  • Carfilzomib + lenalidomida (*) + dexametasona
  • Daratumumab + bortezomib + melfalán + prednisona
  • Daratumumab + ciclofosfamida + bortezomib + dexametasona

(*) ciclofosfamida en pacientes con insuficiencia renal o polineuropatía periférica

La terapia de mantenimiento tiene a la lenalidomida ± bortezomib como estrategia de elección.1

 

MM y pandemia por COVID-19

En el marco de la pandemia por COVID-19 y su impacto sobre la morbimortalidad de los pacientes oncohematológicos,4 se han definido criterios de elevada prioridad para el abordaje del MM:5

Pacientes con reciente diagnóstico, candidatos o no candidatos a trasplante:

  • No posponer la terapia de los pacientes con MM activo de alto riesgo (criterios CRAB/SLiM)
  • Decidir el esquema terapéutico en forma individual (según la edad, la citogenética, el riesgo, el estadio de la enfermedad, las comorbilidades)
  • Considerar el uso de factores estimulantes de colonias para reducir el riesgo de neutropenia

Pacientes con MM refractario o recaído:

  • No posponer la terapia en los pacientes con desarrollo de nuevos criterios SLiM/CRAB o recaída significativa de los niveles de paraproteína)
  • Decidir el esquema terapéutico en forma individual (según la edad, la citogenética, el riesgo, el estadio de la enfermedad, las comorbilidades)
  • Considerar el uso de factores estimulantes de colonias para reducir el riesgo de neutropenia
Criterios CRAB6

 

HiperCalcemia, insuficiencia Renal, Anemia, lesiones óseas (Bone)

Estos criterios representan el daño orgánico atribuido al MM
Criterios SLiM

Células plasmáticas clonales en la médula ósea ≥ 60% (S), relación de cadenas Livianas libres involucradas/no involucradas ≥ 100, al menos una lesión focal por resonancia Magnética

Estos criterios representan el nivel de malignidad de la enfermedad

Referencias:

[1] Kumar SK, Callander NS, Adekola K, et al. Multiple Myeloma, Version 3.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020; 18(12):1685-1717.

[2] Corzo A, Shanley C (coordinadores). Gammapatías monoclonales. Guías de Diagnóstico y Tratamiento, Sociedad Argentina de Hematología, 2019. Disponible en: https://bit.ly/3fHiIYR (consultado en mayo de 2021).

[3] Yang Y, Li Y, Gu H, et al. Emerging agents and regimens for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020; 13:150.

[4] Kuderer NM, Choueiri TK, Shah DP, et al. Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study. Lancet. 2020; 395(10241):1907-1918.

[5] ESMO management and treatment adapted recommendations in the COVID-19 era: Priorities for Multiple Myeloma patients. Disponible en: https://bit.ly/3uFCJXa (consultada en mayo de 2021)

[6] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12):e538-48.

Elaborado por: Agencia Médica para Dr. Reddy´s Chile DRL-CHL-02-0521-01

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Cáncer de Próstata

Esquemas de Tratamiento inicial del Cáncer de Próstata

• En la región de las Américas, el cáncer de próstata (CP) es la primera neoplasia maligna en cuanto a cantidad de nuevos casos en los varones (28%).¹

• Además, constituye la segunda causa de mortalidad por cáncer en América del Sur, con variaciones entre los distintos países, estimándose en 50.000 muertes anuales para América Latina y el Caribe.¹

• Si bien 1 de cada 9 hombres puede presentar un CP, no todos los pacientes requerirán tratamiento específico.²

• El CP es una enfermedad heterogénea con numerosas opciones de tratamiento, ya sea locales, sistémicas o la asociación de ambas.²

 

El tratamiento óptimo de los pacientes con CP requiere una evaluación del riesgo:³

 

• ¿Cuál es la probabilidad de que la enfermedad se encuentre limitada a la próstata?
• ¿Cuál es la probabilidad de que el CP progrese después del eventual tratamiento?
• ¿Cuál es la probabilidad de que la terapia adyuvante o de rescate pueda controlar al CP si una cirugía radical no ha sido exitosa?

 

Dicha evaluación del riesgo incluye la consideración de: 2,3 

 

• La extensión del tumor prostático (componente “T” del sistema TNM).
• El nivel del antígeno prostático específico (PSA).
• El score de Gleason.
• La presencia de parámetros de riesgo elevado o muy elevado en la histología.
En el CP localizado, se recomienda informar a los pacientes acerca de los beneficios y los riesgos de las distintas opciones terapéuticas:4 

 

En los pacientes de bajo riesgo puede proponerse:
• La vigilancia expectante con terapia de privación androgénica (TPA) diferida en pacientes que no son candidatos o no desean una terapia radical (recomendación 1A).
• La vigilancia activa con controles periódicos (recomendación 2A).
• El tratamiento quirúrgico (prostatectomía radical; recomendación 3B).
• La radioterapia (externa o braquiterapia; recomendación 3B).

En los pacientes de riesgo intermedio, las posibilidades incluyen:
• La vigilancia expectante (recomendación 1A).
• La TPA neoadyuvante o concurrente con la radioterapia (recomendación 1A).
• La prostatectomía radical (recomendación 1B).
 

 

En los pacientes con CP localizado de alto riesgo o con CP localmente avanzado, tras discutir los riesgos y beneficios, puede proponerse: 4

 

• La TPA + radioterapia, (recomendación 1B) considerando también docetaxel
• La prostatectomía radical con linfadenectomía pélvica (recomendación 3B)
En aquellos pacientes con CP metastásico, la TPA + agentes antiandrogénicos + eventual quimioterapia basada en docetaxel constituye la principal herramienta terapéutica.4
– Los agentes antiandrogénicos recomendados incluyen abiraterona, enzalutamida y apalutamida. La elección de la terapia se fundamenta en la práctica según las características de la enfermedad, las comorbilidades, las terapias previas, la disponibilidad y las preferencias del paciente.4

 

La valoración del contexto individual de cada paciente, resulta fundamental para decidir la estrategia de tratamiento.2,3

 

Fuerza de recomendación4
[A] Fuerte evidencia de eficacia y beneficio clínico.
[B] Moderada evidencia de eficacia, o fuerte evidencia de eficacia con beneficio clínico limitado.
[C] Evidencia de eficacia insuficiente para efectuar una recomendación a favor o en contra del uso, o evidencia de que la eficacia puede no superar a los riesgos.
[D] Moderada evidencia de falta de eficacia o eventos adversos que fundamentan una recomendación en contra del uso.
[E] Adecuada evidencia de falta de eficacia o de eventos adversos que fundamentan una recomendación en contra.

 

Calidad de evidencia4
[1] Evidencia de al menos un estudio controlado y aleatorizado.
[2] Evidencia de al menos un estudio bien diseñado no aleatorizado, o de un estudio de casos y controles, o de múltiples eventos de estudios no controlados.
[3] Evidencia de opiniones de autoridades en el tema, estudios descriptivos o comités de expertos.

Referencias:

1 Organización Panamericana de la Salud. Cáncer de próstata en las Américas. Disponible en: https://bit.ly/384zZdq (consultado en febrero de 2021). 
2 NCCN Guidelines for Patients. Prostate Cancer, 2021. Disponible en: https://bit.ly/3uqq22T (consultado en febrero de 2021). 
3 Mohler JL, et al. Prostate Cancer, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2019;17(5):479–505.
4 Parker C, et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020; 31(9): 1119-1134.

Elaborado por: Agencia Médica para Dr. Reddy´s Chile DRL-CHL-03-0521-01

 

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Mieloma Múltiple

Esquemas de Tratamiento inicial del Mieloma Múltiple

• La utilización de las terapias con inmunomoduladores (IM) y de los inhibidores de proteasomas (IP) ha optimizado el tratamiento del mieloma múltiple (MM) en las últimas décadas en términos de supervivencia.¹

• Sin embargo, la aprobación y la accesibilidad a estas estrategias puede verse limitada en América Latina, debido a los costos y la limitación de recursos.¹

• Por otra parte, la experiencia señala que la mayor parte de los pacientes con MM llega a la consulta en estadios avanzados, con compromiso de órganos blanco, incluyendo lesiones óseas e insuficiencia renal.²

Factores que condicionan la elección del tratamiento del MM

Edad(menores o mayores de 65 años) Características clínicas del MM (estadio) Condición general del paciente
Factores pronósticos (albúmina, PCR, LDH, citogenética) Calidad y expectativa de vida

Preferencias del paciente

 En los pacientes con MM de hasta 70 años en buenas condiciones clínicas, la terapia de primera línea consiste en la indicación sucesiva de: 3,4 
1. El tratamiento de inducción (4 a 6 ciclos de quimioterapia que incluyan un IM, un IP y corticoides) 
    • RVD (bortezomib [IP] + lenalidomida [IM] + dexametasona): esquema de elección por su adecuada eficacia y reducida toxicidad.
    • VTD (bortezomib [IP] + talidomida [IM] + dexametasona).
    • VCD (bortezomib [IP] + ciclofosfamida + dexametasona).
2. El trasplante autólogo de células madre
3. Terapia de mantenimiento con IM y/o IP por 2 años o hasta la progresión del MM o la aparición de intolerancia

Los objetivos de este tratamiento consisten en:³
    • Mejorar la supervivencia global.
    • Mejorar la supervivencia libre de progresión.
    • Lograr una respuesta profunda (en términos de la enfermedad mínima residual) y duradera.
En los pacientes que no son candidatos al trasplante (adultos mayores, pacientes con comorbilidades), el tratamiento sugerido en primera línea consiste en:3,4
1. Terapia triple (o doble en los pacientes considerados frágiles), sin orden preferencial:
    • RVD (bortezomib [IP] + lenalidomida [IM] + dexametasona)
    • VCD (bortezomib [IP] + ciclofosfamida + dexametasona)
    • VMP (bortezomib [IP] + melfalán + prednisona)
    • Rd (lenalidomida + dexametasona)
    • Anticuerpos monoclonales (daratumumab) + VMP
2. Los pacientes que reciben Rd se benefician con el mantenimiento del tratamiento continuo hasta la progresión o la interrupción por falta de tolerabilidad

Los objetivos de este tratamiento consisten en:³
    • Mejorar la calidad de vida
    • Lograr una terapia duradera

 

Referencias:

1 Tietsche de Moraes Hungria V, et al. Multiple myeloma treatment patterns and clinical outcomes in the Latin America Haemato-Oncology (HOLA) Observational Study, 2008-2016. Br J Haematol. 2020; 188(3): 383-393.
2 Mikhael J, et al. Treatment of Multiple Myeloma: ASCO and CCO Joint Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology 2019; 37(14): 1228-1263. 
3 Corzo A, et al. Gammapatías Monoclonales. Guías de diagnóstico y tratamiento de la Sociedad Argentina de Hematología, 2019. Disponible en: https://bit.ly/3mc8Ae5 (consultado en noviembre de 2020). 
4 Moreau P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2017; 28 (Supp_4): iv52–iv61.

Elaborado por: Agencia Médica para Dr. Reddy´s Chile DRL-CHL-02-0521-01

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